Снаряжение персонажа производится через новую, развернутую систему настройки. Можно выбирать собственный набор башен, оружий и перков, однако делать это следует разумно, ибо игрок – последняя надежда человечества в защите от неослабевающей армии инопланетян, ищущих только уничтожения. В Sanctum 2 используются элементы многих жанров. Так, это возведение башен и стен в строительной базе, предшествующее нападению врагов; ожесточенный бой в режиме от первого лица. Одиночную кампанию можно проходить либо самому, либо вместе с тремя друзьями. По мере развития игрок узнает секреты планеты ЛОЭК III и понимает, почему инопланетяне хотят уничтожить Ядра.
Сюжетную кампанию можно пройти и в одиночку, но лучше с напарниками, ведь это кооперативная игра.


Персонажи
• Скай Отем: вооружен штурмовой винтовкой. Обладает, как и остальные персонажи, двумя способностями: причинение большего урона с каждым новым ударом по врагу; причинение двойного урона.
• Свит Отем: оружие – Рекс. Способности: поджигание цели; улучшенное управление в воздухе.
• Симо: оружие – снайперская винтовка. Способности: каждый новый «слабый удар» мощнее предыдущего; повышенная точность.
• Хокинс: оружие – дробовик. Способности: повышенный урон при близости к врагу; увеличенный запас здоровья.